昔布类药物的临床安全性研究

作者：孙禹威，金文成    作者单位：哈尔滨市第一医院药剂科
目的：评价昔布类药物的临床安全性。方法：综述近年来国内外关于昔布类药物临床安全性的文献与报道，分别对全球已上市的六种昔布类药物进行安全性评价。结果：昔布类药物有增加心血管事件的风险，但它们的类效应强度不同，合理选择使用利大于弊。

【关键词】  昔布；COX-2抑制剂；安全性

昔布类药物即高选择性COX-2抑制剂，通过选择性抑制COX-2，阻断花生四烯酸合成前列腺素而发挥抗炎镇痛作用［1］，可减少传统NSAID药物消化系统的不良反应，主要品种有罗非昔布、塞来昔布、伐地昔布、帕瑞昔布、依托昔布及卢米昔布等。其中罗非昔布（万络）在2004年9月由于心血管不良反应撤市，引起人们对昔布类药物安全性的争论，为客观评价昔布类药物的临床安全性，现综述近年来国内外关于该类药物的文献和报道，分别对以上几种昔布类药物总结如下：
    
　　1  安全性评价

　　1.1  罗非昔布的安全性
    
　　VIGOR（罗非昔布胃肠道安全性研究［2］）试验中的心血管安全性数据显示，服用罗非昔布的患者3年累计心血管事件发生率为15/1000例，而安慰组为7.5/1000例；罗非昔布的心梗发生率为0.4%，而萘普生只有0.1%，卒中和高血压发病危险也显著提高。
    
　　APPROVE（罗非昔布预防腺瘤□□□□肉研究［3］）再次印证了罗非昔布在临床应用上存在一定的潜在隐患，促使默克公司下决心在全球召回罗非昔布。

　　1.2  塞来昔布的安全性
    
　　塞来昔布在1998年被批准在美国上市，现已在72个国家（地区）上市。2000年9月，SFDA批准辉瑞公司的塞来昔布在中国上市。
    
　　（1）心血管安全性
    
　　2002年，White的研究结果［4］首先证明塞来昔布的心血管安全性较好。2004年12月，美国国立癌症研究所开展的2项长期临床试验--塞来昔布预防结肠腺瘤（APC）和自发性腺瘤□□□□肉（PreSAP）研究的初步结果显示，塞来昔布也可增加心血管风险：服用塞来昔布400mg或200mg，bid，发生心血管事件的危险性分别是安慰剂的3.4倍和2.5倍。后FDA发表声明要求暂停APC临床试验。
    
　　（2）高血压发病危险
    
　　Hermann等对COX-2特异性抑制剂罗非昔布和塞来昔布对盐诱导性高血压鼠影响研究［5］发现，塞来昔布能改善肾小球、肾间质和肾血管的高血压病理性改变，防止巨噬细胞和淋巴细胞在肾血管聚集，降低肾脏CRP水平，从而预防蛋白尿出现，而罗非昔布不能。这说明选择性COX-2抑制剂临床影响各异，不能一概而论。
    
　　（3）心梗危险
    
　　2004年4月，Solomon在《循环》杂志发表的“老年人中COX-2特异性抑制剂与急性心梗的关系”文章显示：罗非昔布所致急性心梗危险随剂量增加而增高，而塞来昔布却没有增加，与未服用任何NASID者相似。

　　1.3  伐地昔布及其帕瑞昔布的安全性
    
　　帕瑞昔布是一种静脉注射药物，可在人体数分钟内转变为活性成分伐地昔布。一项荟萃试验显示：伐地昔布剂量及疗程均被减少，但患者在试验过程中出现的心血管问题依然十分明显。
    
　　FDA认为伐地昔布总的风险对患者不利，因此要求辉瑞公司将该药撤出美国市场［6］。

　　1.4  卢米昔布的安全性
    
　　在一项34668例使用卢米昔布一周至一年的荟萃试验中的数据显示，与萘普生、安慰剂和所有对照组比较，心血管风险无显著性差异，心梗发生有所增加，但无统计学意义，且只出现在与萘普生进行比较的亚试验中。

　　1.5  依托昔布的安全性
    
　　Jones在2005年7月所做的与COX-2特异性抑制剂有关的血栓发生相对危险的研究［7］，对有关COX-2特异性抑制剂与血栓发生关系文献进行Meta分析，结果表明依托昔布与心血管事件增加危险没有确定的相关性。
    
　　2  讨论
    
　　上述研究结果表明昔布类药物有增加心血管不良反应事件的危险，心血管危险可能是昔布类药物的类效应［8］，但不能一概而论，因为它们的强度不同，要区别对待每个品种：塞来昔布、卢米昔布和依托昔布的效益大于潜在风险，但要加强临床监控，注意用药时间和剂量。而另一些昔布类药物则弊大于利，如罗非昔布、伐地昔布和帕瑞昔布，应退出市场，保持一定的谨慎态度。
    
　　经过对昔布类药物的利弊分析，有些昔布类药物还是利大于弊，只要应用恰当，一定能造福人类。

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你们是外科短期吃的，我们风湿科每个人都是长期吃的，侧重点和感受不一样的。我觉得COX2的止痛左右肯定是比非选择性的差，但是相对要安全多了。

晕倒，这个，怎么说了，我们做过一个临床试验，限定服药患者的性别，年龄，疾病史，结果不想是cox2抑制剂厂家的宣传资料上写的那么好，所以对cox2抑制剂持保留意见，可能是我是我们科只使用该类药物用于术后镇痛上吧

常规剂量（大剂量）的阿司匹林是用于解热、镇痛、消炎的，此用途常用的剂型有300mg或500mg，而NSAID可能导致急性胃粘膜病变而发生上消化道大出血已经是共识了，长期应用还会发生消化性溃疡，应该有所防范。
当阿司匹林作为抗血小板凝集而用于防治心、脑血管疾病时，应该使用小剂量的片剂，每片25mg或50mg的肠溶片，发生上消化道并发症的机率就小得多，如果出现相关征兆，应同时使用胃粘膜保护药及制酸药。

爷爷一向对身体很小心，因为有高血压尤其注意防范心血管系统的危险。每天要量3次血压并做记录，嫌欧姆龙的电子血压计不够准又买了汞柱的。爷爷的消化系统堪称强悍，到去世前一天还是爱吃一切不消化的东西而且除了便秘不出一点问题，牙齿好像也一颗没掉，估计他做梦也没想到会死在消化道而不是心血管上。别说他想不到，我们所有人都倍感意外，人体实在是太复杂了，很多时候致命威胁防不胜防。
我不知道爷爷吃的是那种剂型的阿司匹林，近几年应该都是肠溶或者泡腾的，爷爷在药上绝不贪便宜，加重出血的风险他应该知道，不过自认为风险小于得益。我说出来是希望大家知道这个教训，用药的时候更谨慎些。

现在的肠溶阿司匹林可能好一些，早期的阿司匹林如果长期吃，那真的是杀手级别的。

我爷爷93岁那年死于急性消化道出血，事先一点也没先兆。爷爷身体素质很好，没抢救过来的原因之一就是他常服阿司匹林。虽然阿司匹林对心血管有好处，可是一旦发生失血会让情况变得更糟甚至不可收拾。没有什么药物一定是利大于弊的，使用前还是得仔细权衡利弊。

非选择性的非甾体抗炎药消化道事件频率太高，(据美国FDA统计，服用NSAID 3个月的患者，胃肠道溃疡、出血和穿孔的发生率为1％～2％，服用1年的患者则发生率在 2％～5％。,http://www.hudong.com/wiki/%E9%9D%9E%E7%94%BE%E4%BD%93%E7%B1%BB%E6%8A%97%E7%82%8E%E8%8D%AF)消化道出血和穿孔的死亡率即使今天也很高。cox2抑制剂的能够极大改善消化道副作用，但是心血管事件相应也升高（导致了数个cox2新药退出），这个药也不是很理想，然而从数据来看（手边没有，要去单位找找），对没有心血管危险因素的人来说，cox2抑制剂还是相对要安全些。
传统经典的阿司匹林其实吃死了很多人，搞医学研究的也不都是在想办法坑人钱的。

晕倒，确实是万能
这个昔布类非甾体抗炎药物属于特异的cox2抑制剂，保留抗炎机制的同时去除了抑制血小板生成的功能。但是特异的cox2抑制剂的心血管反应是这个药物不成熟之处，所以用阿司匹林就可以了，百年经典，而且便宜有效

是综述吧，不是自己研究的结果。

有关药物性能的好帖，能引起相关人群的注意。谢谢！
患者不能全靠医生，自己也要通晓点普通的医疗、医药基础常识，这就是中国特色！

发错地方。